心肌仟维化是成百上千心血管疫情恶意生存率的关键所在客观因素，如今或缺可以直接真对成仟维癌细胞的文字特效控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，除了论述了心肌棉纤维化的新一代发作机制化，还看见了款已应用药物剂量的新应用场景，为这些困局面临了突破点性解决方法计划方案。

研究探讨效果

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特男人变高

研究通过S-亚硝基化呈现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高抒发于CFs、心肌细胞膜中未检验到，作为价值体系钻研人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是遮盖主要来源。一项发觉首先确立SNO-PKM2是心肌化学纤维化的特男人遮盖蛋清，为长效机制科学研究确定管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在核心植物纤维化历程中偏高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关键性基本功能位点

顺利利用色谱仪色谱-结合质谱讲解，精细判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化的关键位点。性能证实显现，沉寂内源性PKM2后，顺利利用表答方法Cys49/326S双突然变化体（MUT）可充分中医AngII引导的SNO-PKM2身高，并减弱CFs激活码标签物α-SMA表答方法，且不反应基线动态下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03模块调节作用

SNO-PKM2调节PKM2活性酶win7驱动CFs启用

设备构造的研究显现Cys49和Cys326为于PKM2催化氧化设备构造的域，遮盖后可以消减PKM2酶化学活化，受到破坏其高化学活化四聚体设备构造的（双突然变化体可恢愎）。系统上，SNO-PKM2凭借抑制作用PKM2，影响糖酵解不畅、磷酸戊糖有效途径提高的新陈代谢重源程序，一同影响线粒体耗氧率消减、ROS提高、膜电势丢弃，结果引领CFs繁衍及向肌成仟维细胞核两极分化。心衰我们心肌组建中PK酶化学活化相关系数超过供体，验正了上述系统调整。

图3 SNO-PKM2利于心血管成人造棉纤维组织组织向肌成人造棉纤维组织组织变化

04、分子结构管理机制

GSN依耐路线控制线粒体过激分裂主义

顺利进行免役共沉淀自己搭配质谱了解，选择出与PKM2主动效应的凝溶胶核核蛋白（GSN）为核心区上游氧分子。实验报告声明，AngII多种多样后，PKM2与GSN搭配变弱，GSN与能源相关内容核核蛋白1（DRP1）搭配使得。缘由上，SNO-PKM2顺利进行降PKM2四聚化，宣泄GSN，使得DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运输，带来线粒体过激瓦解，终究成功激活CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可阻挡该流程，可逆纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖症性方试介导DRP1的线粒体转位

5、体內验证通过

PKM2敲除减弱人造纤维化，变异体可整救

构筑CFs特男人PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后知道：cKO小鼠心脏，十分重要弯曲/舒张功能模块退化（EF、FS减小，E/E’偏高），心肌肥大、胶原火成岩特殊多，表明CFs中PKM2低下更重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双突变性体后，出现病理报告表型均特殊终结，而转染野生植物型PKM2不存在使用效果，同一心肌团体中SNO-PKM2能力、线粒体分列的情况可以恢复正确。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠产生心肌肥大和心肌黏胶纤维化

06、缓解有潜力

mitapivat极量依赖感性得到缓解棉纤维化

身体外科学试验体现 ，mitapivat含量依赖于性提高PKM2活力性，大大减少棉氯纶化标示物形容；体内的科学试验中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，每月二次）后，左心功效、心肌肥大及棉氯纶化均偏态改善效果（P<0.0001），高含量可让EF、FS比较接近于健康能力。除此之外，mitapivat具备有效防范（TAC后会给药）和治愈（TAC后2周给药）用，且无特别肝肺肾副用。

图6 mitapivat预进行处理消除了TAC促进的心肌纤维板化和精力衰弱

句子个人心得体会

本调查头次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌弹性食物纤维素化”的详尽机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性酶类污泥体现，凭借能够抑制其活性酶类与四聚化、干挠GSN充分影响，带动DRP1介导的线粒体频繁分化，结果是系统提高CFs。PKM2系统提高剂（需要是mitapivat）可中医此病理通道，有用解决弹性食物纤维素化。mitapivat已将建临床医学缓解选用，很安全性能确切，已成定局短时间深入推进至心肌弹性食物纤维素化临床医学缓解调查，为该存在靶向缓解缓解的的疾病作为新原则。

拜谱个人总结

该论述首届具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号环路win7驱动线粒体过于分裂主义，结果是缴活心肌成合成棉玻纤神经元致使心肌合成棉玻纤化；FDA新批中成药mitapivat可采用缴活PKM2阻绝该信号环路，为心肌合成棉玻纤化供应新的治疗方式。

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分类医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.