去势抗御性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌进况的终末分阶段，其一般驱使问题为雄抗生素肾上腺素受体（AR）数据环路再刺激。AR数据可以抑剂型（如恩杂鲁胺）虽能随时可以能够抑制CRPC进况，但耐药性率高，早已成为为临床检验诊治的重点技术难题。

2025年10月23日，东南大学本科考研/山大齐鲁/云南大学本科考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研的结果

01.两组学浅析锁死ZDHHC2为重点系数

血清组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2不利于CRPC细胞核在恩杂鲁胺制疗后的存活的长久

02.ZDHHC2的转录政策调控

使用ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等几率调节做用ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2加载子的拥有率正相关身高，而AR无一定的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均正相关变低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶技术程度（图2E-H），过表达方式FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2才能够调节做用ZDHHC2，且TET2做用不依靠其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2结合物使用增强学习ZDHHC2加载子区H3K27ac技术程度，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC血细胞中，ZDHHC2DNA的转录平行调整

03.ZDHHC2经由能够抑制铁死亡视频力促抗药

ZDHHC2敲低的C4-2神经元血清组出现，铁突然致死重中之重的驱动器体肿瘤细胞ACSL4偏态调整（图3C），脂质组出现脂质基础代谢失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工（ZDHHC2调节剂）可偏态增长CRPC神经元的脂质过氧化物横向、MDA分子量、脂质ROS，缩减神经元存活期（图3H-J）；ZDHHC2过传达可大大减少出现铁突然致死指标体系，形成线粒体型态（图3K-L）；铁突然致死调节剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对敏感性CDX模型工具的抑瘤成果，证明书铁突然致死是恩杂鲁胺效用的重中之重的介导缘由。

图3 ZDHHC2顺利通过能够抑制脂质过阳极氮化合物转换和铁致死，有助于恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2依据USP19加快ACSL4泛素-蛋清酶体挥发

ZDHHC2仅应响ACSL4球血清酶品质（不应响mRNA），泛素-球血清酶酶体遏溶液剂（MG132）可逆性转ACSL4化学挥发，而自噬遏溶液剂（Baf-A1）错误，验证进行其自我调节依耐泛素化化学挥发（图4A-C）；棕榈酰化球血清酶组需求到4个泛素关联联球血清酶，仅敲低USP19可干扰ACSL4球血清酶品质（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接相护的功效（GSTpull-down/PLA验证进行），进行遏制ACSL4的K48位泛素化提升其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌组织性电子器件显视ACSL4与USP19球血清酶品质正关联联，与ZDHHC2负关联联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19有利于ACSL4的泛素-核蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接融入实际，融入实际领域为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验英文操作证实USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选显示信息，仅ZDHHC2敲除可不错缩减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过描述可怎强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及基因突然变化实验英文操作证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突然变化体棕榈酰化情况不错缩减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的根据

ZDHHC2过形容可变少USP19与ACSL4的相护效果，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则怎强该效果（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4切合更强，可重要怎强铁去世者、提高了恩杂鲁胺敏非理性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁去世者激话，关系证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会削减其与ACSL4的上下级能力，因而借助遏制铁牺牲来催进抗药理作用性

07.ZDHHC2调控剂TTZ1的效果与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再直接影响力ACSL4的标准、铁伤亡目标及恩杂鲁胺敏感度度性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏感度度/抗药肺结核细胞膜及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX实体模型中，TTZ1可偏态恢复原状ACSL4的标准、更改密码铁伤亡、反转抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术用到不直接影响力小鼠休重、肾肝工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后提高CRPC细胞膜的能活

本文个人总结

本学习对去势反击性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药的问题，能够 多个学的研究分析找到棕榈酰变更酶ZDHHC2是的关键驱使癌细胞因子，导致恩杂鲁胺抗药；学习团对设计规划的ZDHHC2特男人限药制剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和的人收入异种迁移（PDX）建模方法中对抗恩杂鲁胺抗药，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过体现，并抑止铁死掉工作机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物制品可可以提供成品设备热门面、技術体系中最比较成熟的半胱氨酸遮盖型号成品设备，甚至棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化抹除、解离巯基，累积了大量的投资项目成就，保驾护航一型号好文章公布。最为脂质细胞新陈代谢率查测各个领域的深耕细作者，拜谱微生物制品打造了建立健全的脂质细胞新陈代谢率彻底解决方法设计涉及:MLT4500药学mtk量靶向治疗药物疗法疗法药物脂质组、PLT5500树木mtk量靶向治疗药物疗法疗法药物脂质组、靶向治疗药物疗法疗法药物脂质组（2500+）、短链多余油脂酸、解离多余油脂酸靶向治疗药物疗法疗法药物细胞新陈代谢率组甚至非靶向治疗药物疗法疗法药物脂质组、受欢迎服务咨询，公司合作共研!

借鉴文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（规范医学文献有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）